Σαν σήμερα στις 29 Νοεμβρίου του 2009, η Νέα Δημοκρατία έμπαινε στην «εποχή Σαμαρά».Ο Κώστας Καραμανλής μετά την εκλογική ήττα που υπέστη στις βουλευτικές εκλογές από τον Γιώργο Παπανδρέου και το ΠΑΣΟΚ, αποφάσισε να παραδώσει την σκυτάλη. Ανακίνησε άμεσα τις διαδικασίες διαδοχής του, όπως είχε ανακοινώσει από το βράδυ των εκλογών.

Στην κούρσα της διαδοχής μπήκαν Ο Αντώνης Σαμαράς, η Ντόρα Μπακογιάννη και ο Παναγιώτης Ψωμιάδης.

Η Νέα Δημοκρατία για πρώτη φορά έκανε εκλογές από τη βάση. 

Ο Αντώνης Σαμαράς εκλέγεται από τον πρώτο γύρο των εσωκομματικών εκλογών νέος πρόεδρος της Νέας Δημοκρατίας, με ποσοστό 50,6%, επικρατώντας της Ντόρας Μπακογιάννη που λαμβάνει 39,72% και του Παναγιώτη Ψωμιάδη που λαμβάνει 10,22%. Στις κάλπες προσήλθαν 782.136 ψηφοφόροι.

Η πρώτη δήλωση του Αντώνη Σαμαρά ως αρχηγός της ΝΔ 

Τον Μάιο του 2010, μετά την όξυνση της δημοσιονομικής κρίσης της χώρας και τη σύναψη της δανειακής σύμβασης με την τρόικα, ήρθε προς ψήφιση στη Βουλή το Μνημόνιο, το οποίο ο Σαμαράς απέρριψε, επιβάλλοντας γραμμή “κομματικής πειθαρχίας”. Μετά την ψηφοφορία η Ντόρα Μπακογιάννη διαγράφηκε από την Νέα Δημοκρατία ύστερα από απόφαση του Αντώνη Σαμαρά, λόγω της επιλογής της να υπερψηφίσει την νομοθετική διάταξη.
Στο επόμενο διάστημα, η ΝΔ υπό την ηγεσία του Α. Σαμαρά ακολούθησε αντιπολιτευτική και αντιμνημονιακή τακτική, βασισμένη στο αίτημα επαναδιαπραγμάτευσης του Μνημονίου. 

Προκειμένου να συνεχισθεί η χορήγηση του δανείου, οι Ευρωπαίοι εταίροι απαίτησαν την παροχή ενυπόγραφων συγκαταθέσεων για τη δανειακή σύμβαση από τους πολιτικούς αρχηγούς που στήριζαν την κυβέρνηση Παπαδήμου. Ωστόσο, ο Αντώνης Σαμαράς αρχικά αρνήθηκε, θεωρώντας προσβλητική την αξίωση ενυπόγραφης δέσμευσης. Τελικά υπαναχώρησε, και απέστειλε επιστολή προς την Ευρωπαϊκή Επιτροπή, το ΔΝΤ και την ΕΚΤ με την οποία παρείχε τις απαιτούμενες δεσμεύσεις για επίτευξη των στόχων του προγράμματος στήριξης, επισημαίνοντας ότι διαφωνεί με τη μέχρι τότε οικονομική πολιτική. Υπολογίζοντας ως απειλή τον κίνδυνο χρεοκοπίας της χώρας, στις 11 Φεβρουαρίου 2012 ζήτησε κομματική πειθαρχία από την κοινοβουλευτική ομάδα της Ν.Δ. στην υπερψήφιση των μέτρων του «Μνημονίου 2» ώστε να εξακολουθήσει η χρηματοδότηση της Ελλάδας από νέα δανειακή σύμβαση  , εγκαταλείποντας έτσι την αντιμνημονιακή του πολιτική. Κατά την ψήφιση, 20 από τους συνολικά 83 βουλευτές της Νέας Δημοκρατίας καταψήφισαν το «Μνημόνιο 2», ένας απείχε  και οι 21 συνολικά διαγράφηκαν από την κοινοβουλευτική ομάδα της Ν.Δ. 
 
Τον Νοέμβριο του 2011 υπό το βάρος της χρεοκοπίας, ο Αντώνης Σαμαράς για πρώτη φορά από την έναρξη της κρίσης αποδέχθηκε ως αναπόφευκτη τη δανειακή σύμβαση και συμφώνησε στο σχηματισμό κυβέρνησης συνεργασίας “περιορισμένου χρόνου και ειδικού σκοπού” όπως τη χαρακτήριζε, εγκαταλείποντας τη μέχρι τότε θέση του ενάντια στη δανειακή σύμβαση. Ο Λουκάς Παπαδήμος, έλαβε εντολή σχηματισμού κυβέρνησης και ορκίστηκε πρωθυπουργός. 

Στις 6 Μαϊου 2012 διεξήχθησαν βουλευτικές εκλογές οι οποίες απέβησαν άκαρπες και επαναπροκηρύχτηκαν εκλογές για τις 17 Ιουνίου. Στο διάστημα αυτό τέθηκε εν αμφιβόλω και ως διακύβευμα των εκλογών η συνέχιση της συμμετοχής της Ελλάδας στην Ευρωζώνη και ο Αντώνης Σαμαράς παίρνει την πρωτοβουλία να καλέσει σε συστράτευση τις Κεντροδεξιές Φιλοευρωπαϊκές δυνάμεις. Απ’ ότι φαίνεται αυτό το διάστημα αμβλύνθηκε η εικοσαετής κόντρα του με τον Κωνσταντίνο Μητσοτάκη και η Ντόρα Μπακογιάννη που είχε διαγραφεί από τη Νέα Δημοκρατία και είχε ιδρύσει δικό της κόμμα ανταποκρίθηκε στο κάλεσμα και επέστρεψε στα ψηφοδέλτια της Νέας Δημοκρατίας και δήλωσε ανοιχτά τη στήριξή της στον Αντώνη Σαμαρά.